推送日期：08/12/
OMIM号：
疾病：Li-Ghorbani-Weisz-Hubshma综合征（LI-GHORBANI-WEISZ-HUBSHMANSYNDROME，LIGOWS）
基因：KAT8
Li-Ghorbani-Weisz-Hubshman综合征(LIGOWS)是一种神经发育障碍，以全身发育迟缓、轻度至中度智力发育受损伴随语言发育迟缓、轻微畸形为主要特征。受影响个体可能存在行为异常，在数字、理解某些概念（如金钱）方面存在困难，有些患者可能存在癫痫症状。脑成像常显示脑室增大、胼胝体薄、灰质结节性异位，提示存在大脑皮层发育异常。也可能出现其他可变附加特征(Lietal,)。LIGOWS由16p11染色体上KAT8基因()的杂合突变引起的。在8例LIGOWS患者中发现了KAT8基因新生杂合突变。另一名患者(T9)携带KAT8基因新生复合杂合变异，提示可能存在罕见的常染色体隐性遗传或不完全外显。
临床表型
头部和颈部：
面部：非特异性可变的畸形特性
耳朵：低位耳、耳发育异常
眼睛：眼距窄、内眦距增宽、内眦赘皮、睑裂上斜、上眼睑丰满、内斜视、远视
鼻子：鼻梁塌陷、高鼻梁
嘴唇：嘴唇丰满、嘴角下垂、张口
骨骼：
手：小指弯曲
脚：重叠趾
神经系统：
中枢神经系统：全面发育迟缓、延迟行走、步态不稳、精细运动发育迟缓、轻度至中度智力发育受损、语言发育迟缓、癫痫发作(部分患者)、脑成像异常(部分患者)、心室扩大、白质体积减少、胼胝体薄、室管膜下灰质结节性异位
行为精神表现：自闭症特征(部分患者)、多动症(某些患者)、数字或金钱价值理解困难
其他：
表型可变、新生突变、已报到8名无亲缘关系患者(近期报道年8月)
分子基础：
由赖氨酸乙酰转移酶8基因突变引起(KAT8，.)
临床案例
Li等()报道了8个无亲缘关系患者，年龄在2-18岁之间，表现为智力发育受损。这些患者通过国际合作和数据库查询确定，例如GeneMatcher和DECIPHER。患者在出生后的几年里出现全面发育迟缓导致走路延迟，通常会出现步态不稳、精细运动发育迟缓、智力发育障碍伴随语言延迟。认知障碍程度从轻度到中度不等：其中2例患者智商为50和55；多数患者在数字或金钱价值的认知上存在困难；1例患者患有多动症；1例患者患有自闭症；五例患者癫痫发作；1/6患者只发生高热惊厥。其中在7例接受研究的患者中有5例脑成像异常，包括脑室扩大，白质减少、胼胝体薄、室管膜下灰质结节性异位、神经元迁移缺陷，其中一名患者可能存在多小脑回。多数患者存在非特异性和可变的畸形特征，例如眼距过窄、内眦距增宽、内眦赘皮、睑裂上斜、上眼睑丰满、内斜视、低位耳或耳发育不良、鼻梁高或鼻梁塌陷、嘴唇丰满、嘴角下垂、张口、小指弯曲及重叠趾。少数患者存在视力问题，其中大部分是远视。
分子遗传学
杂合新生突变：
Li等()在8个无亲缘关系的LIGOWS患者中，通过外显子组测序结合Sanger测序，鉴定出KAT8基因新生杂合错义突变。体外功能表达研究表明，突变表达水平正常，可以促进与野生型相同量的MSL蛋白表达（见MSL1,），但所有突变体与对照组相比，均导致H4K16蛋白的乙酰化受损，这些发现提示表观遗传调控在大脑皮层发育中有重要作用。
待确认：
Li等()报道了一个具有比其他患者更加严重的神经发育障碍的4岁的女孩(T9)，携带KAT8基因(KX、RC)无义突变、错义突变组成的复合杂合突变。父母无临床表现，他们为其中一个突变的杂合携带者。体外研究表明，RC突变会破坏H4K16乙酰化，无义突变诱导基因表达困难，但提示了核定位异常，且不能促进MSL蛋白表达。作者推测此变异截断了蛋白的催化结构域，导致蛋白功能丧失。检测结果提示患者可能存在外显不全，并推测了不同突变的可能致病机理。
动物模型
Li等()发现，大脑特异性敲除Kat8基因的小鼠表现为产后生长受损、多动症和早逝。分析不同发育阶段的突变小鼠胚胎，发现大脑发育不全伴皮脂层缺损、神经元分化异常伴神经祖细胞减少、神经元异常迁移。这些缺陷与细胞增殖受损、细胞凋亡增加、体外神经球形成缺陷，以及脑皮层神经上皮中H4K16丙酰化和乙酰化降低有关。
参考文献
LiL,GhorbaniM,Weisz-HubshmanM,etal.Lysineacetyltransferase8isinvolvedincerebraldevelopmentandsyndromicintellectualdisability.JClinInvest.;(3):-.doi:10./JCI.
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